Contexte

Le contrôle des substances actives pharmaceutiques (API, active pharmaceutical ingredients) est une activité de routine pour de nombreux laboratoires officiels de contrôle des médicaments (OMCL) du Réseau général européen des OMCL (GEON). Par leur participation active à différents groupes de travail de la Ph. Eur. au sein de l'EDQM, les OMCL contribuent en outre de manière significative au développement et à l’amélioration des monographies de la Pharmacopée européenne.

La législation européenne dans le domaine des médicaments et, en particulier, la Directive sur les médicaments falsifiés (DMF) 2011/62/UE entrée en vigueur en 2013, rend nécessaire une meilleure surveillance des API provenant de pays extérieurs au territoire de l'UE/EEE. La menace posée par les substances actives non autorisées provenant de sources illégales et, par conséquent, la nécessité de mettre en place des mesures appropriées pour y remédier sont également reconnues et prises en compte dans le Strategy Paper II (2010, en anglais) des chefs des agences des médicaments (HMA), ainsi que dans la Convention du Conseil de l'Europe sur la contrefaçon des produits médicaux et les infractions similaires menaçant la santé publique.


Groupe de Travail API

Afin de faire face à ces évolutions de la manière la plus efficace, un groupe de travail OMCL consacré au contrôle des API a été créé en 2011. Sa mission est d’élaborer des stratégies et des programmes pour le réseau OMCL en vue de contribuer aux efforts des autorités sanitaires européennes pour assurer à l’avenir la qualité et la sécurité des API sur le marché européen.


Réalisations du Groupe de Travail API à ce jour

Un des principaux résultats des travaux de ce groupe a été de produire un texte d'orientation du GEON (en anglais) décrivant les risques généraux liés aux API et les contributions possibles du réseau OMCL dans la surveillance coordonnée des API. Ce document, qui a été adopté par le réseau OMCL, propose également des stratégies pour la surveillance future des API.

En février 2013, une nouvelle base de données sur les contrôles des API a été mise en place. Uniquement accessible aux membres du réseau OMCL et des autorités nationales compétentes, cette nouvelle application informatique permet un partage d’informations sur le contrôle des substances pour usage pharmaceutique (y compris les excipients et les plantes médicinales) au sein du réseau OMCL, en mettant l’accent sur les substances actives. Cette base de données devrait faciliter la promotion du contrôle des API dans le réseau OMCL et la collaboration dans ce domaine.


Programme « Fingerprint »

Les années passées ont vu se produire quelques incidents liés aux substances actives falsifiées (le cas de l’héparine en 2008 étant l’un des plus connus) et la contamination par des substances actives non conformes (affaire des sartans en 2018, par ex.). Suite à ces incidents, le réseau OMCL a décidé de poursuivre le programme de surveillance des substances actives lancé en 2009 et basé sur la détermination d’empreintes significatives (« fingerprints »).

L’empreinte d’une substance active (API fingerprint) est un profil analytique spécifique qui comprend des informations sur les propriétés physicochimiques de cette substance. La détermination des empreintes significatives peut permettre de distinguer les échantillons selon leur origine (fabricant ou site), de vérifier l’authenticité des échantillons suspects et de déceler avec succès les médicaments falsifiés.

Certaines techniques de reconnaissance de formes ont également été utilisées pour détecter avec succès la variabilité de la composition inter- et intra-lots de substances actives.

Quatre études API Fingerprint ont été réalisées jusqu’à présent :

  • statines & antibiotiques macrolides ;
  • morphine ;
  • oméprazole ;
  • sildénafil.

En se fondant sur les leçons tirées des premiers projets API Fingerprint, il a été recommandé de :

  • veiller à la constance des conditions d’analyse en laboratoire (même laboratoire, même équipement, même méthode, etc.) ;
  • dans la mesure du possible, inclure un grand nombre d’échantillons par fabricant ;
  • exécuter une phase de préétude (faisabilité) afin d’identifier des méthodes permettant de mettre en évidence des caractéristiques pouvant constituer des empreintes à intégrer dans le protocole d’essai ;
  • analyser plus d’échantillons avec toutes les techniques ;
  • recueillir à l’avance le plus d’informations possible sur le procédé de fabrication et les liens éventuels entre les fabricants, et notamment l’emplacement exact du site de fabrication pour chacun des échantillons fournis ;
  • communiquer directement avec les fabricants et/ou les inspecteurs, si des résultats atypiques sont constatés.

Ces principes ont été pris en compte dans le cadre du quatrième projet API Fingerprint qui portait sur le citrate de sildénafil. L’étude a été lancée en juin 2018 et finalisée en décembre 2020. Au cours de l’étude, sept OMCL se sont partagé les essais en appliquant les techniques suivantes pour garantir un solide ensemble de données :

  • spectroscopie IRTF moyen infrarouge ;
  • substances apparentées par CLHP + détecteur à barrette de diodes ;
  • solvants résiduels par CPG ;
  • Raman ;
  • RMN ;
  • polymorphisme par diffraction aux rayons X.

Les conclusions des études sur l’oméprazole et sur le sildénafil ont été respectivement publiées dans le volume 208 (2021) du Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis (10.1016/j.jpba.2021.114444) et dans le volume 239 (2022) de la revue Talanta (10.1016/j.talanta.2021.123123).


Avantages de la chimiométrie pour les OMCL

Au vu de l’intérêt commun pour les possibilités offertes par la chimiométrie et compte tenu de l’expérience positive liée à trois études « fingerprint » relatives à des substances actives menées par le Groupe de Travail API, il a été décidé de rédiger un guide destiné à aider les débutants en chimiométrie à analyser leurs données.

Outre une introduction à la chimiométrie à l’intention des parties intéressées, le document fournit des informations plus poussées pour les personnes cherchant à approfondir leurs connaissances du sujet.

Veuillez noter que les noms de logiciels mentionnés dans le document sont donnés à titre indicatif uniquement.


Plan de travail du Groupe de Travail API

Les points suivants figurent également au plan de travail actuel du Groupe de Travail API :

  • L’amélioration du partage de l’information en ce qui concerne le contrôle des API dans le réseau OMCL, des mesures appropriées pour la maintenance d’une plate-forme informatique d’information sur le contrôle des API, avec accès contrôlé, et la déclaration régulière des contrôles d’API dans les rapports annuels des membres du GEON.
  • Le soutien au développement et à la maintenance d'un outil général d'évaluation des risques en vue de focaliser la planification des programmes nationaux de surveillance des marchés sur les API critiques.
  • L’amélioration de la planification de l'échantillonnage via la collaboration avec d’autres parties prenantes (en particulier les inspecteurs nationaux des BPF et les douaniers).
  • Une discussion scientifique pour favoriser les études de surveillance des marchés sur les API, afin de déterminer la qualité, mais aussi l’authenticité et les sources des matériaux contrôlés par différentes mesures, comme l’application des techniques dites de fingerprinting et l’analyse chimiométrique.
  • Le développement de programmes de formation en soutien des tâches ci-dessus.