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Contamination par des nitrosamines, et réponses apportées par l’EDQM

 Évaluation du risque associé aux nitrosamines : mise à jour pour les titulaires de CEP

La contamination par les nitrosamines en bref

La stratégie mise en place au niveau de la Pharmacopée Européenne

Les actions concernant les CEP

Le développement de stratégies d’échantillonnage et de méthodes d’analyse avec les OMCL

 Toutes les informations publiées par l’EDQM

 

Évaluation du risque associé aux nitrosamines : mise à jour pour les titulaires de CEP

En juin 2020, l’EMA a finalisé un examen sous l’Article 5(3) du Règlement Européen (EC) No 726/2004 pour conseiller les titulaires d’autorisations de mise sur le marché (AMM) quant à la manière d’éviter la formation de nitrosamines dans les médicaments à usage humain. Dans les conclusions de cet examen, le réseau européen de réglementation du médicament a convenu de nouvelles échéances pour mettre en œuvre les modalités de l’Article 5(3). Toutefois, l’EDQM a décidé de ne pas modifier la date limite donnée aux titulaires de CEP, qui reste donc fixée au 31 juillet 2020.

En outre, à partir du 1er octobre 2020, les demandeurs et titulaires de CEP devront introduire systématiquement une évaluation du risque potentiel de formation de nitrosamines dans toute nouvelle demande de CEP, dossier frère ou demande de renouvellement, ainsi que dans toute demande de révision quand un risque de formation de nitrosamines pourrait être introduit (en particulier changements au procédé de fabrication, changement de fournisseur de matières premières ou intermédiaires, etc.).

Voir également: Évaluation du risque associé aux nitrosamines : mise à jour pour les titulaires de CEP

 

La contamination par les nitrosamines en bref

En 2018, la présence de nitrosamines (N‑nitrosodiéthylamine (NDEA) et N-nitrosodiéthylamine (NDMA)) a été détectée dans un certain nombre de substances actives et de médicaments utilisés pour le traitement de l’hypertension. Les nitrosamines sont classées comme carcinogènes probables pour l’homme ; conformément aux dispositions réglementaires en vigueur, elles ne sont donc tolérées qu’à très faible teneur (« Cohort of concern » de l'ICH M7), et leur détection nécessite des méthodes analytiques de haute sensibilité. Différents facteurs, identifiés dans un document de l’Agence européenne des médicaments (EMA), peuvent être à l’origine de leur présence dans des substances actives : elles peuvent, par exemple, se former dans certaines conditions de synthèse, ou résulter d’une contamination croisée accidentelle (fabrications parallèles sur les mêmes lignes de production, pratiques de recyclage des solvants), ou encore être des produits de dégradation des substances actives.

L’EDQM, qui a pour mission de promouvoir et protéger la santé publique en assurant l’accès de tous à des médicaments de qualité, s’est immédiatement saisie du problème et a engagé des actions à différents niveaux :

contacter tous les titulaires de CEP concernés pour obtenir les informations nécessaires,

procéder à une réévaluation majeure des dossiers CEP concernés, et prendre les mesures requises (par exemple révision de CEP, et suspension dans les cas où la teneur en nitrosamines s’est avérée supérieure aux limites provisoires approuvées au sein de l’UE),

étendre ces mesures, initialement appliquées aux sartans à cycle tétrazole, au chlorhydrate de ranitidine puis à toutes les substances actives de synthèse,

effectuer des inspections BPF des sites de fabrication des substances actives concernées,

réviser les monographies concernées de la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.) afin d’y introduire des limites de teneur en nitrosamines, mesure transitoire importante pour ne pas créer au niveau européen une rupture d’approvisionnement en médicaments, qui serait dramatique pour les patients,

élaborer un chapitre général décrivant des procédures analytiques pour le contrôle des nitrosamines en cause,

travailler, via le réseau des laboratoires officiels de contrôle des médicaments (OMCL), à la coordination de campagnes d’échantillonnage et de contrôle et au développement de procédures analytiques pour le dosage des nitrosamines, et mettre ces méthodes à disposition des parties intéressées,

tenir informées toutes les parties intéressées (des autorités nationales aux fabricants) sur l’état d’avancement des travaux et sur les mesures mises en place.

L’EDQM travaille en étroite coopération avec les autorités réglementaires, au niveau national, européen et international, et publie régulièrement sur son site des informations sur l’évolution de la situation.

 

La stratégie mise en place au niveau de la Pharmacopée Européenne

La Commission européenne de Pharmacopée a mis en place une stratégie échelonnée. Dans un premier temps, prenant acte de la Décision d’exécution de la Commission européenne du 2 avril 2019 et ses annexes, à caractère juridiquement contraignant, relative aux médicaments contenant les 5 substances actives initialement identifiées comme susceptibles de contenir des nitrosamines (valsartan, losartan, irbésartan, candésartan et olmésartan), la Commission a décidé de réviser les monographies correspondantes de la Ph. Eur. : Valsartan, Losartan potassique, Irbésartan, Candésartan cilexétil et Olmésartan médoxomil. Ces 5 monographies révisées, qui ont été publiées en juin 2019 dans la 10e édition de la Ph. Eur. et sont entrées en application le 1e janvier 2020, comprennent des limites de teneur en NDMA et NDEA conformes aux limites provisoires prescrites à l’Annexe 1 de la Décision d’exécution de la Commission européenne.

Ces limites provisoires sont applicables pendant une période de transition de 2 ans, au cours de laquelle seront interdits sur le marché tous les lots contenant soit l’une des deux impuretés (NDMA et NDEA) à teneur supérieure à ces limites, soit les deux impuretés ensemble quelle qu’en soit la teneur (quantifiable). Après cette période de transition, les teneurs en NDMA ou NDEA des substances actives devront être « non quantifiables » (< 0,03 ppm). Les 5 monographies de sartans feront alors l’objet d’une deuxième révision, qui sera publiée dans le Supplément 10.4 de la Ph. Eur. et entrera en vigueur le 1e avril 2021.

Parallèlement, la Commission européenne de Pharmacopée a décidé de proposer la révision de la monographie générale Substances pour usage pharmaceutique (2034), afin d’introduire dans la Ph. Eur. des exigences claires, à l’intention des fabricants, sur l’évaluation du risque de contamination des substances à usage pharmaceutique par des nitrosamines et sur les mesures à prendre pour y remédier. Cette proposition de révision a été publiée pour enquête publique dans Pharmeuropa 32.1.

Un chapitre général sur des méthodes analytiques permettant la détection des nitrosamines a également été publié dans Pharmeuropa 32.2 pour consultation publique d’avril à juin 2020 (voir news du 07/04/2020, plus bas).

 

Les actions concernant les CEP

En 2018, dès qu’elle a été alertée de la présence de NDMA dans du valsartan provenant d’une source spécifique, l’EDQM a entrepris de réexaminer les données figurant dans tous les dossiers CEP concernant cette substance active, et a sollicité des compléments d’information de la part des titulaires de CEP afin d’évaluer la présence potentielle de nitrosamines.

Cet examen a entraîné la révision de certains CEP pour y inclure des limites de teneur en nitrosamines, contrôlée par des méthodes validées.

Il a également conduit à la suspension immédiate de plusieurs CEP portant sur du valsartan dont la teneur en NDMA s’était avérée supérieure à la limite maximale admissible de 0,300 ppm, limite provisoire établie par l’EMA sur la base de l’exposition journalière admissible (EJA) à la NDMA et de la dose journalière maximale du valsartan.

L’EDQM a aussi procédé à un réexamen complet des données de fabrication fournies dans l’ensemble des demandes de CEP concernant le valsartan et toutes les autres substances actives structurellement apparentées.

Par ailleurs, toutes les nouvelles demandes et demandes de renouvellement de CEP concernant des substances actives de synthèse – ainsi que les demandes de révision en cas de modification de la voie de synthèse ou de la source – ont fait l’objet d’une réévaluation systématique portant sur la présence de nitrosamines.

Les CEP de substances actives contenant des nitrosamines à teneur supérieure à la limite provisoire instituée par l’UE ont été suspendus. Un certain nombre de ces CEP ont été rétablis après que les firmes concernées ont mis en place des actions correctives jugées satisfaisantes par l’EDQM.

L’EDQM a continué d’évaluer les données communiquées par tous les autres fabricants concernés, pour s’assurer que des contrôles adaptés étaient mis en place. Des réinspections de sites de fabrication ont également été conduites à titre de confirmation, pour confirmer la mise en œuvre de BPF appropriées.

En septembre 2019, l’EDQM a été informée de la présence de NDMA, à faible teneur, dans du chlorhydrate de ranitidine ; tous les CEP relatifs à cette substance ont alors été suspendus, dans l’attente de données relatives aux mécanismes de formation de la NDMA.

En octobre 2019, l’EDQM a demandé à tous les titulaires de CEP d’étendre leurs investigations aux autres substances actives.

En décembre 2019, l’EDQM a été informée de la présence de traces de NDMA dans du chlorhydrate de metformine ; elle a alors contacté tous les titulaires de CEP concernés pour leur demander de se pencher sur la question. Il semble, à ce stade, que ce problème n’affecte pas le chlorhydrate de metformine substance active.

 

Le développement de stratégies d’échantillonnage et de méthodes d’analyse avec les OMCL

L’EDQM a aussi assuré la coordination des travaux de développement de procédures analytiques permettant le contrôle des nitrosamines, ainsi que d’un programme d’échantillonnage et de contrôle conduit selon une approche d’analyse du risque. Tous les laboratoires membres du réseau OMCL qui disposaient des équipements nécessaires ont ainsi pu contribuer à la réalisation de contrôles efficients et ciblés sur des médicaments contenant des sartans. Ces travaux ont été cruciaux pour fournir aux autorités réglementaires un support technique solide et efficace.

Le contrôle des nitrosamines pose de nombreux défis, notamment la nécessité de développer des méthodes de détection de haute sensibilité, de couvrir un large spectre de N-nitrosamines et de contrôler différents types de substances actives. Le réseau OMCL a néanmoins développé des méthodes de dosage de la NDMA reposant sur trois principes analytiques différents, ainsi que des méthodes spécifiques pour la NDEA. L’OMCL allemand CVUA Karlsruhe a également publié la première méthode permettant le dosage simultané de la NDMA et de la NDEA dans des comprimés de sartans, et l'OMCL bavarois a mis au point une méthode spécifique de dosage de l'acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique (NMBA), publiée sur le site de l'EDQM. Les méthodes publiées ont été progressivement perfectionnées afin de couvrir un spectre plus large de molécules et/ou de nitrosamines. Une liste de toutes les méthodes d’accès public développées par le réseau des OMCL et par des organisations partenaires est disponible sur la page Projets ad hoc du réseau OMCL.

Sous la coordination de l’EDQM, le réseau OMCL a aussi développé :

  • un format commun pour l’échange de plans d’échantillonnage et de résultats d’analyse entre laboratoires participants,
  • un plan d’échantillonnage, reposant sur la notion de risque, établi en discussion avec l’EMA, les ANC, les corps d’inspecteurs et des représentants du CMDh (coordination de l’UE pour la reconnaissance mutuelle et les procédures décentralisées d’autorisation des produits à usage humain), et amendé en continu.

L’objectif de ces activités de contrôle est de confirmer les niveaux de contamination des produits concernés, d’assurer une surveillance du marché pour des produits similaires et des produits à risque théorique faible, et d’analyser des échantillons provenant d’inspections BPF.

Les méthodes analytiques du réseau OMCL/EDQM sont également utilisées :

  • pour l’analyse de substances actives, autres que des sartans, qui proviennent de sites de production « suspects »,
  • comme point de départ pour le développement de méthodes générales de la Ph. Eur.

Des méthodes d’analyse ont aussi été développées par les OMCL pour d’autres N-nitrosamines telles que la NDIPA (N-nitroso-diisopropylamine), la NEIPA (N-nitroso-éthyl-isopropylamine), la NDBA (N-nitrosodibutylamine) et le NMBA (acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique, résultant de l’utilisation de N-méthylpyrrolidone).

Liste des méthodes développées par le réseau OMCL/EDQM : Projets ad hoc du réseau OMCL

 

 

Toutes les informations publiées par l’EDQM

07/04/2020 - En consultation publique : nouveau chapitre général sur des méthodes d’analyse des N-nitrosamines

13/12/2019 – Détection des N-nitrosamines : consultation publique de la Pharmacopée Européenne sur la révision de la monographie Substances pour usage pharmaceutique (2034)

29/10/2019 – Annonce à l’attention des titulaires de CEP concernant les nitrosamines dans les substances actives de synthèse

18/06/2019 – Point sur l’examen par l’EDQM des dossiers de CEP relatifs aux sartans et prochaines étapes

13/06/2019 – Contrôle des impuretés de type nitrosamine dans les sartans: révision de 5 monographies de la Ph. Eur.

03/04/2019 –   Première : publication d’une méthode développée par le réseau OMCL pour le dosage du NMBA dans le losartan

28/03/2019 – Bilan de la 163e Session de la Commission européenne de Pharmacopée

04/02/2019 –   Point sur l’examen par l’EDQM des dossiers de CEP relatifs aux sartans

18/01/2019 – Point sur l’examen des dossiers de CEP relatifs aux sartans

19/11/2018 – Point sur l’examen des demandes de CEP relatives aux sartans 

17/10/2018 – Le point sur l’examen des demandes de CEP couvrant les sartans et sur la disponibilité des méthodes de contrôle des nitrosamines

11/10/2018 – Un OMCL met au point une nouvelle méthode de dosage simultané de la NDMA et de la NDEA dans les sartans

21/09/2018 – Les OMCL publient trois méthodes de dosage de la NDMA dans les sartans

14/09/2018 – Dernières informations sur la détection des nitrosamines dans le valsartan et une nouvelle méthode d’essai validée

 

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