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Point sur l’examen par l’EDQM des dossiers de CEP relatifs aux sartans (4 février 2019)

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Certification de conformité (CEP)
Suspension de CEP
Actualité
04 février 2019
Strasbourg, France

Suite à de nouvelles informations reçues récemment reçues sur la détection de nitrosamines dans une substance active couverte un certificat de conformité (CEPs), l’EDQM a pris des actions immédiates et a suspendu :

• le CEP R1-CEP 2009-247-Rev 02 /Losartan potassique, forme I, détenu par by HETERO LABS Limited, en raison de la détection de faibles teneurs d’acide N-nitroso-N-méthylamino butyrique (NMBA) et de N-nitroso-diéthylamine (NDEA),

en attendant la mise en place de mesures correctives appropriées par la société concernée. Ces actions s’inscrivent dans la campagne d’évaluation des informations des dossiers de CEP, et dans les échanges d’informations avec les partenaires internationaux, pour le valsartan et d’autres inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARBs). L’EDQM finalise l'examen des dossiers de CEP pour les sartans et évalue les dernières réponses des sociétés concernées. À la suite de cet examen, un certain nombre de CEPs ont été révisés ou le cas échéant des lettres de confirmation ont été envoyées aux titulaires. Pour les impuretés NDMA et NDEA, des limites provisoires, établies conformément aux normes internationales en vigueur et en collaboration avec les partenaires internationaux, ont été utilisées comme base d’évaluation. Elles sont décrites dans le tableau ci-dessous. L’EDQM a également étudié d'autres impuretés telles que la N-nitroso-éthylisopropylamine (EIPNA), la N-nitroso-diisopropylamine (DIPNA) et l'acide N-nitroso-N-méthylamino butyrique (NMBA). Pour les sartans contenant l'une ou l'autre des impuretés au-delà des limites provisoires, les CEPs ont été suspendus dans l'attente de mesures correctives.

Limites provisoires pour NDMA et NDEA dans les sartans:

  NDMA NDEA
Substance active (Dose journalière maximale) Apport journalier maximal (ng) Limite (ppm) Apport journalier maximal (ng) Limite (ppm)
Candesartan (32 mg) 96.0 3.000 26.5 0.820
Irbesartan (300 mg) 96.0 0.320 26.5 0.088
Losartan (150 mg) 96.0 0.640 26.5 0.177
Olmesartan (40 mg) 96.0 2.400 26.5 0.663
Valsartan (320 mg) 96.0 0.300 26.5 0.082

 

L’EDQM s'alignera sur la recommandation du CHMP selon laquelle les fabricants de sartans doivent revoir leur procédé de fabrication afin qu’ils ne génèrent pas de nitrosamines. Les fabricants de ces substances disposeront d'une période de transition pour faire les modifications nécessaires à leur procédé de fabrication et mettre en place des tests capables de détecter les quantités les plus faibles pour ces impuretés, pendant laquelle les limites temporaires strictes listées ci-dessus s’appliquent. A l’issue de cette période de transition, les sociétés devront démontrer que leurs sartans ne contiennent pas de taux mesurables de nitrosamines (moins de 0,03 ppm). Les dossiers de CEP devront être révisés en conséquence via le processus de révision correspondant. L’EDQM contactera individuellement les titulaires de CEP dans un proche avenir avec les instructions.

Certains procédés de synthèse utilisés pour fabriquer le valsartan et les autres ARBs peuvent former des nitrosamines, ou elles peuvent être introduites dans la substance active en utilisant des matériaux recyclés contaminés avec ces impuretés. Il est rappelé aux titulaires de CEPs qu’ils doivent informer l’EDQM immédiatement en cas de contamination détectée dans le valsartan ou un autre ARB couvert par un CEP.

Les nitrosamines sont classées comme probable cancérogènes pour l’homme (substances qui peuvent causer le cancer).

Bien que les patients doivent limiter leur exposition aux impuretés de type nitrosamine, certaines d’entre elles se trouvent dans certains produits alimentaires, tels que certains aliments grillés au charbon de bois. S’il est important de minimiser le risque d'ingestion de ces impuretés dans les médicaments pris par les patients, il faut également veiller à ce que des médicaments soient disponibles pour le traitement de maladies potentiellement mortelles. Pour cette raison, toute personne préoccupée par ces impuretés dans un médicament qu'elle prend doit en discuter avec un professionnel de santé (pharmaciens, médecins, etc.) avant de décider de cesser le traitement. En outre, la grande majorité des médicaments contenant un ARB ne sont pas contaminés.

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