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Contamination par des nitrosamines, et réponses apportées par l’EDQM

En 2018, la présence de nitrosamines (N‑nitrosodiéthylamine (NDEA) et N-nitrosodiméthylamine (NDMA)) a été détectée dans un certain nombre de substances actives et de médicaments utilisés pour le traitement de l’hypertension. Les nitrosamines sont classées comme carcinogènes probables pour l’homme et, conformément aux dispositions réglementaires en vigueur, elles ne sont tolérées qu’à très faible teneur (« Cohort of concern » de l’ICH M7). Leur détection nécessite donc des procédures analytiques de haute sensibilité. Différents facteurs, identifiés dans un document de l’Agence européenne des médicaments (EMA), peuvent être à l’origine de leur présence dans des substances actives : elles peuvent, par exemple, se former dans certaines conditions de synthèse, résulter d’une contamination croisée accidentelle (due à des fabrications parallèles sur les mêmes lignes de production), être dues aux pratiques de recyclage des solvants, ou encore être des produits de dégradation de la substance active.

Conformément à sa mission de promotion et de protection de la santé publique en Europe en assurant l’accès à des médicaments et à des soins de qualité, la Direction européenne de la qualité du médicament & soins de santé (EDQM) s’emploie activement, à plusieurs niveaux, à résoudre la question de la présence de nitrosamines dans les substances actives et les médicaments, et informe régulièrement toutes les parties intéressées – des autorités nationales aux fabricants – sur l’état d’avancement des travaux et sur les mesures mises en place.

L’EDQM travaille en étroite coopération avec les autorités réglementaires, au niveau national, européen et international, et publie régulièrement sur son site des informations sur l’évolution de la situation.

En savoir plus sur les initiatives de l’EDQM en lien avec la contamination par des nitrosamines :

 

Stratégie de la Ph. Eur.

Étalons de référence de la Ph. Eur.

Actions concernant les CEP

Développement de stratégies d’échantillonnage et de méthodes d’analyse avec les OMCL

 

Stratégie de la Ph. Eur.

Mise en application rapide des monographies révisées de sartans le 1er avril 2021

En février 2021, la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.) a publié, par le biais de sa procédure de révision rapide, cinq monographies révisées portant sur les sartans à cycle tétrazole (Valsartan, Losartan potassique, Irbésartan, Candésartan cilexétil et Olmésartan médoxomil). Afin de maintenir les exigences de la Ph. Eur. en phase avec les dernières décisions réglementaires de l’EMA[1], la section « Production » des monographies révisées a été reformulée et la section portant sur l’essai des N-nitrosamines a été supprimée. Voir le communiqué de presse pour de plus amples informations.

Réviser les monographies concernées de la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.) afin d’y introduire des limites de teneur en N-nitrosamines et ainsi éviter au niveau européen une rupture d’approvisionnement en médicaments qui serait dramatique pour les patients

Le 2 avril 2019, la Commission européenne a adopté une décision juridiquement contraignante concernant les impuretés nitrosamines dans les médicaments contenant les cinq substances actives initialement concernées (valsartan, candésartan, irbésartan, losartan et olmésartan). En réponse, la Commission européenne de Pharmacopée a décidé de réviser les monographies correspondantes de la Ph. Eur. : Valsartan, Losartan potassique, Irbésartan, Candésartan cilexétil et Olmésartan médoxomil.

Ces cinq monographies révisées, qui ont été publiées en juin 2019 dans la 10e édition de la Ph. Eur. pour une entrée en vigueur le 1er janvier 2020, comprennent des limites de teneur en NDMA et NDEA conformes aux limites provisoires prescrites à l’Annexe 1 de la Décision d’exécution de la Commission européenne. Ces limites provisoires étaient applicables pendant une période de transition de 2 ans, au cours de laquelle seraient interdits sur le marché tous les lots contenant soit l’une des deux impuretés (NDMA et NDEA) à teneur supérieure à ces limites, soit les deux impuretés ensemble quelle qu’en soit la teneur (quantifiable).

Le 13 novembre 2020, l’EMA a publié un communiqué[1] indiquant que son comité des médicaments à usage humain (CHMP) avait aligné les recommandations visant à limiter les impuretés nitrosamines dans les sartans sur les recommandations qu’il avait émises pour d’autres classes de médicaments. Le principal changement concernait les limites applicables aux nitrosamines : alors qu’elles s’appliquaient auparavant aux substances actives, elles s’appliqueraient dès lors aux médicaments. La Ph. Eur. a donc décidé d’adapter sa stratégie en conséquence et a révisé à nouveau les monographies des cinq substances actives initialement concernées (valsartan, candesartan, irbésartan, losartan et olmésartan) pour supprimer les passages de la section « Essais » et reformuler la section « Production ». Les monographies révisées seront publiées dans le Supplément 10.6 de la Ph. Eur.

La Commission européenne de Pharmacopée a également décidé de ne pas poursuivre la révision de la monographie générale Substances pour usage pharmaceutique (2034), comme initialement proposé dans Pharmeuropa 32.1. Cette monographie générale sera toujours révisée, mais son libellé sera revu pour correspondre aux dernières recommandations du CHMP. La monographie générale Préparations pharmaceutiques (2619) sera également révisée. Ces deux révisions seront publiées dans Pharmeuropa, pour enquête publique (date à déterminer).

Élaborer un chapitre général de la Pharmacopée Européenne décrivant des procédures analytiques pour le contrôle des impuretés N-nitrosamines en cause

Lors de sa 168e session, en novembre 2020, la Commission européenne de Pharmacopée a adopté un nouveau chapitre général sur l’analyse des impuretés N-nitrosamines dans les substances actives (2.5.42, précédemment numéroté 2.4.36).

Sorte de boîte à outils analytique, ce chapitre propose trois procédures faisant appel à des instruments plus ou moins sophistiqués (CPG-SM, CL-SM/SM et CPG-SM/SM). Il a paru important de décrire plusieurs procédures s’appuyant sur des instruments différents, afin de tenir compte de la diversité des besoins des laboratoires de contrôle de la qualité, en Europe et au-delà.

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Étalons de référence de la Ph. Eur.

À l’appui de la mise en œuvre du chapitre général de la Ph. Eur. récemment adopté sur l’analyse des impuretés N-nitrosamines dans les substances actives (2.5.42., précédemment numéroté 2.4.36.), sept étalons de référence ont été établis (N-nitroso-dibutylamine, N-nitroso-diéthylamine, N-nitroso-diisopropylamine, N-nitroso-diméthylamine, N-nitroso-dipropylamine, N-nitroso-éthyl-isopropylamine et acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique). Tous sont disponibles auprès de l’EDQM.

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Actions concernant les CEP

Contacter tous les titulaires de CEP concernés pour obtenir les informations voulues et les informer des nouvelles exigences

Dès qu’elle a eu connaissance de la présence de NDMA dans du valsartan provenant d’une source spécifique, l’EDQM a entrepris de réexaminer les données figurant dans tous les dossiers CEP concernant cette substance active, et a sollicité des compléments d’information auprès des titulaires de CEP afin d’évaluer la présence potentielle de nitrosamines. Cet examen a entraîné la révision de certains CEP pour y inclure des limites de teneur en nitrosamines, contrôlées par des méthodes validées.

En outre, depuis le 1er octobre 2020, les demandeurs et titulaires de CEP sont invités à introduire systématiquement une évaluation du risque potentiel de formation de nitrosamines dans les nouvelles demandes de CEP, les dossiers frères ou les nouvelles demandes de renouvellement, ainsi que dans toute demande de révision quand un risque de formation de nitrosamines pourrait être introduit (en particulier changements au procédé de fabrication, changement de fournisseur de matières premières ou intermédiaires, etc.).

Lire la mise à jour du 17 août 2020 sur l’évaluation du risque associé aux nitrosamines pour les titulaires de CEP.

En décembre 2020, tous les CEP validés pour les cinq sartans à cycle tétrazole étaient conformes aux exigences des monographies en vigueur (essai des nitrosamines obligatoire, que ces impuretés aient ou non été détectées dans un lot).

L’EDQM a appliqué les limites figurant dans les monographies pour la NDEA et la NDMA et les limites publiées par l’EMA pour les autres nitrosamines. La révision ultérieure initialement prévue pour les monographies a été reportée dans l’attente d’une décision au niveau européen sur les mesures appropriées à prendre.

Cette décision a été publiée le 13 novembre 2020 sur le site web de l’EMA1. Compte tenu de son impact sur les monographies de sartan, celles-ci ont été examinées en novembre 2020, lors de la session de la Commission européenne de Pharmacopée, afin de les aligner sur la décision de l’EMA. Les monographies révisées seront publiées dans le Supplément 10.6 de la Ph. Eur.

Les CEP de sartans devront donc faire l’objet d’une nouvelle révision une fois que les monographies mises à jour auront elles-mêmes été publiées.

Lire le dernier point sur la procédure CEP au vu de la situation liée aux nitrosamines.

Procéder à une réévaluation majeure des dossiers CEP concernés et prendre les mesures requises (par exemple, révision des CEP, et suspension dans les cas où la teneur détectée en nitrosamines est supérieure aux limites provisoires approuvées au sein de l’UE)

En 2018, le CEP portant sur du valsartan dont la teneur en NDMA s’était avérée supérieure à la limite maximale admissible de 0,300 ppm (limite provisoire établie par l’EMA sur la base de l’exposition journalière admissible (EJA) à la NDMA et de la dose journalière maximale du valsartan) a immédiatement été suspendu.

L’EDQM a aussi procédé à un réexamen complet des données de fabrication fournies dans l’ensemble des demandes de CEP concernant le valsartan et toutes les autres substances actives structurellement apparentées. Par ailleurs, toutes les demandes de CEP (nouvelles et renouvellements) concernant des substances actives de synthèse – ainsi que les demandes de révision en cas de modification de la voie de synthèse ou de la source – ont fait l’objet d’une réévaluation systématique portant sur la présence de nitrosamines.

Les CEP de substances actives contenant des nitrosamines à des teneurs supérieures aux limites provisoires de l’EMA ont été suspendus. Un certain nombre de ces CEP ont été rétablis après que les entreprises concernées ont mis en place des actions correctives jugées satisfaisantes par l’EDQM.

Après les sartans à cycle tétrazole, étendre les contrôles et vérifications des dossiers CEP pertinents au chlorhydrate de ranitidine, puis à toutes les substances actives de synthèse

En septembre 2019, l’EDQM a été informée de la présence de NDMA, à faible teneur, dans du chlorhydrate de ranitidine. Les CEP relatifs à cette substance ont alors été suspendus, dans l’attente de données relatives aux mécanismes de formation de la NDMA.

Le mois suivant, l’EDQM a demandé à tous les détenteurs de CEP d’étendre leurs investigations à d’autres substances actives.

En décembre 2019, l’EDQM a été informée de la présence de traces de NDMA dans du chlorhydrate de metformine ; elle a alors contacté tous les titulaires de CEP concernés pour leur demander de se pencher sur la question. Rien n’indiquait alors que la substance pharmaceutique chlorhydrate de metformine était affectée.

En juin 2020, l’EMA a finalisé un examen sous l’Article 5(3) du Règlement Européen (EC) No 726/2004 pour conseiller les titulaires d’autorisations de mise sur le marché (AMM) quant à la manière d’éviter la formation de nitrosamines dans les médicaments à usage humain. Dans les conclusions de cet examen, le réseau européen de réglementation du médicament a convenu de nouvelles échéances pour mettre en œuvre les modalités de l’Article 5(3). L’EDQM a décidé de ne pas modifier la date limite donnée aux titulaires de CEP, qui restait donc fixée au 31 juillet 2020.

Effectuer des inspections BPF des sites de fabrication des substances actives concernées

L’EDQM a continué d’évaluer les données communiquées par tous les autres fabricants concernés, pour s’assurer que des contrôles adaptés étaient mis en place. Des réinspections de sites de fabrication ont également été conduites à titre de confirmation, pour vérifier la bonne mise en œuvre des BPF.

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Développement de stratégies d’échantillonnage et de méthodes d’analyse avec les OMCL

Coordination des campagnes d’échantillonnage et d’analyse pour s’assurer du développement de procédures analytique pour le dosage des nitrosamines, et de leur mise à disposition des parties intéressées

L’EDQM a aussi assuré la coordination des travaux de développement de procédures analytiques permettant le contrôle des nitrosamines, ainsi que d’un programme d’échantillonnage et de contrôle d’urgence conduit selon une approche d’analyse du risque. Tous les laboratoires membres du réseau OMCL qui disposaient des équipements nécessaires ont ainsi pu contribuer à la réalisation de contrôles efficients et ciblés sur des médicaments contenant des sartans. Ces travaux ont été cruciaux pour fournir aux autorités réglementaires un support technique solide et efficace.

Le contrôle des nitrosamines pose de nombreux défis, notamment la nécessité de développer des méthodes de détection de haute sensibilité, de couvrir un large spectre de N-nitrosamines et de contrôler différents types de substances actives. Le réseau OMCL a néanmoins développé des méthodes de dosage de la NDMA reposant sur trois principes analytiques différents, ainsi que des méthodes spécifiques pour la NDEA. L’OMCL allemand CVUA Karlsruhe a également publié la première méthode permettant le dosage simultané de la NDMA et de la NDEA dans des comprimés de sartans, et l’OMCL bavarois a mis au point une méthode spécifique, publiée sur le site de l’EDQM, de dosage de l’acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique (NMBA) résultant de l’utilisation de N-méthylpyrrolidone. Les méthodes publiées ont été progressivement perfectionnées afin de couvrir un spectre plus large de molécules et/ou de nitrosamines. Une liste de toutes les méthodes d’accès public développées par le réseau des OMCL et par des organisations partenaires est disponible sur le site web de l’EDQM : Projets ad hoc du réseau OMCL.

Le réseau OMCL, sous la coordination de l’EDQM, a aussi développé :

  • un format commun pour l’échange de plans d’échantillonnage et de résultats d’analyse entre laboratoires participants,
  • un plan d’échantillonnage, reposant sur la notion de risque, établi en discussion avec l’EMA, les Autorités nationales compétentes (ANC), les corps d’inspecteurs et des représentants du CMDh (coordination de l’UE pour la reconnaissance mutuelle et les procédures décentralisées d’autorisation des produits à usage humain), et actualisé en continu.

L’objectif de ces activités de contrôle est de mesurer les niveaux de contamination des produits concernés, d’assurer une surveillance du marché pour des produits similaires et des produits à risque théorique faible, et d’analyser des échantillons provenant d’inspections BPF.

Les méthodes analytiques du réseau OMCL/EDQM sont également utilisées :

  • pour l’analyse de substances actives, autres que des sartans, qui proviennent de sites de production « suspects »,
  • comme point de départ pour le développement de méthodes générales de la Ph. Eur.

Des méthodes d’analyse ont aussi été développées par les OMCL pour d’autres N-nitrosamines telles que la NDIPA (N-nitroso-diisopropylamine), la NEIPA (N-nitroso-éthyl-isopropylamine), la NDBA (N-nitrosodibutylamine) et le NMBA (acide N-nitroso-N-méthyl-4-aminobutyrique, résultant de l’utilisation de N-méthylpyrrolidone).

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Toutes les informations publiées par l’EDQM sur les nitrosamines

29/04/2021 – Risque de présence d’impuretés mutagènes azides dans les substances actives de sartans à cycle tétrazole

17/03/2021 – Chapitre général 2.5.42. N-Nitrosamines dans les substances actives et monographies révisées de sartans

01/03/2021 – Révision des CEP suite à la mise en application rapide de la révision des monographies de sartans

23/02/2021 – Pharmacopée européenne: Mise en application rapide des monographies révisées de sartans le 1er avril 2021

16/12/2020 – Nitrosamines : le point sur la procédure CEP

14/12/2020 – Sept nouveaux étalons de référence disponibles pour l’analyse des impuretés N-nitrosamines

07/04/2020 – En consultation publique : nouveau chapitre général sur des méthodes d’analyse des N-nitrosamines

13/12/2019 – Détection des N-nitrosamines : consultation publique de la Ph. Eur. sur la révision de la monographie Substances pour usage pharmaceutique (2034)

29/10/2019 – Annonce à l’attention des titulaires de CEP concernant les nitrosamines dans les substances actives de synthèse

18/06/2019 – Point sur l’examen par l’EDQM des dossiers de CEP relatifs aux sartans et prochaines étapes

13/06/2019 – Contrôle des impuretés de type nitrosamine dans les sartans : révision de 5 monographies de la Ph. Eur.

03/04/2019 – Première : publication d’une méthode développée par le réseau OMCL pour le dosage du NMBA dans le losartan

28/03/2019 – Bilan de la 163e Session de la Commission européenne de Pharmacopée

04/02/2019 – Point sur l’examen par l’EDQM des dossiers de CEP relatifs aux sartans

18/01/2019 – Point sur l’examen des dossiers de CEP relatifs aux sartans

19/11/2018 – Point sur l’examen des demandes de CEP relatives aux sartans

17/10/2018 – Le point sur l’examen des demandes de CEP couvrant les sartans et sur la disponibilité des méthodes de contrôle des nitrosamines

11/10/2018 – Un OMCL met au point une nouvelle méthode de dosage simultané de la NDMA et de la NDEA dans les sartans

21/09/2018 – Les OMCL publient trois méthodes de dosage de la NDMA dans les sartans

14/09/2018 – Dernières informations sur la détection des nitrosamines dans le valsartan et une nouvelle méthode d’essai validée

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[1]. Agence européenne des médicaments, « Nitrosamines: EMA aligns recommendations for sartans with those for other medicines », 13 novembre 2020. [retour]

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