Depuis juillet 2018, l’EDQM a participé activement aux activités concernant la détection et le contrôle d’impuretés de type nitrosamine dans les sartans (substances actives) contenant un groupe tétrazole pour lesquels des CEPs ont été délivrés. L’EDQM a notamment contacté les titulaires de CEPs afin d’obtenir des données et des actions correctrices, évalué les réponses à ces demandes, réalisé des inspections BPF pour les sites de fabrication, a suspendu des CEPs, et en a restauré certains après mise en œuvre d’actions correctrices. De plus, pour toutes les substances actives, la présence potentielle de nitrosamines est systématiquement évaluée dans le cadre d’une nouvelle demande de CEP, d’un renouvellement de CEP ou lors de toute révision où la voie de synthèse ou les sources d'approvisionnement sont modifiées. L’EDQM a également été impliquée dans les activités du réseau OMCL, notamment pour la coordination du programme de tests. Les monographies de la Ph. Eur. pour les sartans contenant un groupe tétrazole ont été révisées en raison de la présence possible de nitrosamines dans ces substances.
Comme annoncé récemment sur les sites Web de l'EMA et de l’EDQM, des informations circulent au sujet de la présence d’une impureté de type nitrosamine dans les médicaments contenant de la ranitidine. Suite à cela, des actions ont été prises pour suspendre les CEPs concernés en attendant d’avoir plus d’informations permettant de mieux comprendre l’origine de la présence de cette impureté dans la ranitidine.
L'EMA et le CMDh ont publié des documents (EMA/189634/2019 et CMDh/404/2019), intitulés « Information on nitrosamines for marketing authorisation holders », qui demandent aux titulaires d'Autorisations de Mise sur le Marché (AMM) de suivre une procédure d’investigation pour toutes les substances actives synthétiques (autres que les sartans contenant un groupe tétrazole). Bien que l’EDQM ne s’attende pas à ce que ce problème affecte de nombreuses substances, il est maintenant nécessaire d’étendre la revue à toutes les autres substances actives fabriquées par synthèse chimique pour lesquelles des CEPs ont été délivrés. L’EDQM demande donc aux titulaires de CEPs de suivre la procédure décrite ci-dessous (cette approche par étape est similaire à celle demandée aux titulaires d’AMM):
Étape 1 - Evaluation des risques: les titulaires de CEPs doivent procéder à une évaluation des risques de formation de nitrosamines pour leurs substances actives obtenues par synthèse chimique, en utilisant les principes de gestion des risques liés à la qualité, tels que décrits dans la ligne directrice ICH Q9. Pour déterminer la toxicité, la stratégie de contrôle et les modifications du procédé de fabrication, il convient également d’appliquer les principes décrits dans la ligne directrice ICH M7.
Les titulaires de CEPs doivent établir un ordre de priorité pour l’évaluation des risques de leurs substances. Les facteurs à prendre en compte sont décrits dans les «Questions and Answers», (EMA/CHMP/428592/2019 Rev. 1 and CMDh/405/2019, Rev.1) qui sont disponibles sur les sites Web de l'EMA et du CMDh. Pour les substances ayant une priorité haute, l'évaluation des risques doit être effectuée immédiatement. L’évaluation des risques doit porter non seulement sur les risques liés au procédé de fabrication, mais également à ceux liés à l’introduction de matières dans la fabrication (par exemple, « starting materials », réactifs, solvants - frais et recyclés/récupérés, etc.).
L'évaluation des risques doit être achevée pour tous les CEPs au plus tard le 26 mars 2019.
Si aucun risque n’a été identifié pour une substance, l’EDQM n’attend pas de recevoir une confirmation du titulaire du CEP que l'étape 1 a été complétée. Toutefois, lorsqu'un risque est identifié, l’EDQM doit être immédiatement informée et la société doit passer à l'étape 2, et faire les analyses de confirmation tout en communiquant à l’EDQM les délais dans lesquels les résultats de ces tests seront transmis.
Les résultats de l’évaluation des risques en étape 1 pour un CEP devront être communiqués par le titulaire du CEP à ses clients, même s’il n’y a aucun risque identifié, pour que les titulaires d’AMM puissent utiliser ces informations, comme décrit dans les documents EMA/189634/2019 et CMDh/404/2019 mentionnés plus haut.
Etape 2 - Analyses de confirmation: Si un risque de présence de nitrosamines est identifié à l’issue de l’étape 1, des analyses de confirmation doivent être effectuées à l'aide de méthodes sensibles et dûment validées, en se conformant à l’ordre de priorité découlant de l'évaluation des risques. Les substances ayant une priorité haute doivent être testées le plus rapidement possible.
Toutes les substances actives identifiées comme présentant un risque de présence de nitrosamines doivent être testées et les résultats fournis à l’EDQM avec, si nécessaire, une proposition d'actions ultérieures (telle qu’une révision du CEP).
Les titulaires de CEPs doivent informer immédiatement l’EDQM si les tests confirment la présence de nitrosamines, et fournir les résultats d’analyse quelle que soit les quantités détectées. Les sociétés doivent ensuite passer à l’étape 3 après avoir informé l’EDQM du plan d’action et des délais pour achever l’étape 3.
Étape 3 - Révision du CEP: Si une nitrosamine est détectée dans une substance, le titulaire du CEP devra demander sans tarder une révision de son CEP afin d’introduire les changements nécessaires, tels que la modification du procédé de fabrication ou une mise à jour des spécifications et introduction de contrôles.
Les mises à jour des CEPs devront être finalisées au plus tard 26 septembre 2022 ou à une date antérieure si cela est justifié.
Il est rappelé aux titulaires de CEPs qu’il est de leur responsabilité de compléter la procédure décrite dans cette annonce pour tous leurs CEPs concernés.
L’EDQM pourra contacter les titulaires de CEPs pour obtenir des informations concernant l’évaluation des risques à n’importe quel moment et les titulaires seront tenus de fournir une réponse complète dans le délai donné. L’EDQM prendra des actions sur les CEPs (par exemple, suspension) si des taux inacceptables de nitrosamines étaient détectés dans une substance active couverte par un CEP.
L’EDQM rappelle à nouveau aux titulaires de CEPs qu’ils doivent fournir à leurs clients toutes les informations nécessaires concernant l’évaluation des risques pour leur(s) CEP(s), afin que les titulaires des AMMs puissent utiliser ces informations etprendre leurs responsabilités, comme décrit dans les documents EMA/189634/2019 et CMDh/404/2019 mentionnés plus haut.