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Dernières réalisations en matière de substitution, réduction et amélioration des essais sur animaux (3R)

substitution, réduction et amélioration des essais sur animauxDepuis 1986, la Commission européenne de Pharmacopée (« la Commission ») et ses experts ont travaillé sans relâche à rendre possible l’application du principe des 3R (Replacement, Reduction, Refinement, en référence à la substitution, la réduction et l’amélioration de l’utilisation des animaux à des fins expérimentales) lors de la révision ou de la rédaction des textes publiés dans la Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.). Grâce aux efforts de la Commission, aucune monographie de la Ph. Eur. portant sur les dérivés du sang et du plasma humains ne décrit d’essais sur animaux. En ce qui concerne les vaccins à usage humain et vétérinaire, une méthode in vitro a, dans la plupart des cas, été introduite en tant qu’alternative ou substitution à des essais in vivo.

Différentes stratégies sont, par ailleurs, appliquées pour encourager la réduction et l’amélioration des essais in vivo, comme l’utilisation de titrages sérologiques ou de titrages à une seule dilution dans le cas des vaccins diphtérique, tétanique, coquelucheux acellulaire et rabique (pour usage humain ou vétérinaire).

Vous trouverez ci-dessous les grandes étapes franchies ces dernières années.

Ces décisions sont pleinement conformes à la mission de l’EDQM de promouvoir et de protéger la santé humaine et animale, et à son engagement à respecter le principe des 3R.

 

Faites part de vos propositions de remplacement de méthodes in vivo

La Commission vous invite à communiquer au Secrétariat de la Commission (via le Helpdesk) toute nouvelle donnée en faveur du remplacement des méthodes in vivo restantes et toute proposition de méthode de substitution.

 

Historique de l’application des 3R à la Commission européenne de Pharmacopée depuis 2012

 

2017

Suppression de l’essai de toxicité anormale dans la Pharmacopée Européenne

En novembre 2017, lors de sa 159e session, la Commission a adopté 49 monographies (dont 36 concernant des vaccins pour usage humain) révisées pour supprimer la référence à l’essai de toxicité anormale. Il ne sera donc plus fait mention du chapitre général Toxicité anormale (2.6.9) dans aucune monographie et le chapitre sera supprimé. En conséquence, l’essai de toxicité anormale sera complètement supprimé de la Ph. Eur. à compter du Supplément 9.6 (date de mise en application : 1er janvier 2019).

 

2016

Nouveau chapitre de la Ph. Eur. : Substitution de méthode(s) in vitro aux méthodes in vivo pour le contrôle de la qualité des vaccins (5.2.14)

Toujours pour encourager la substitution de méthodes in vitro aux méthodes in vivo, les groupes d’experts de la Ph. Eur. travaillant sur les vaccins ont élaboré un nouveau chapitre général, intitulé Substitution de méthode(s) in vitro aux méthodes in vivo pour le contrôle de la qualité des vaccins (5.2.14). Adopté pendant la 156e session de la Commission, ce texte donne des orientations en matière de validation de nouvelles méthodes, lorsque la comparaison directe avec une méthode in vivo existante n’est pas réalisable.

 

Révision de l’Essai d’activation des monocytes (2.6.30) : une alternative à l’essai des pyrogènes

Fortement remaniée afin de tenir compte des commentaires de représentants de l’industrie, d’universitaires, des autorités de réglementation et des laboratoires officiels de contrôle des médicaments (OMCL), la révision du chapitre général Essai d’activation des monocytes (2.6.30) a été adoptée par la Commission pendant sa 155e session. La révision de ce chapitre (dont la première publication dans la Ph. Eur. date de 2010) visait à encourager l’utilisation de cet essai par les utilisateurs, plus particulièrement en remplacement de l’essai des pyrogènes qui nécessite le recours à des animaux de laboratoire.

 

2015

Révision de la stratégie de contrôle des agents étrangers

En novembre 2015, la Commission s’est intéressée aux exigences en vigueur concernant la recherche d’agents étrangers, dans l’objectif de les rationaliser sans compromettre les garanties de sécurité existantes. À cette fin, un renvoi au nouveau chapitre général 5.2.13, qui établit des exigences de qualité relatives aux élevages sains de poulets utilisés pour la production de vaccins inactivés pour usage vétérinaire, a été introduit dans huit monographies de vaccins vétérinaires, rendant obsolète l’essai des agents étrangers effectué sur le produit final. Dans ce même cadre, les textes révisés Essai des agents étrangers dans les vaccins viraux pour usage humain (2.6.16) et Substrats cellulaires utilisés pour la production de vaccins pour usage humain (5.2.3) ont été adoptés pendant la 156e session de la Commission. Les modifications apportées incluaient la suppression des essais sur souris adultes et sur cobayes, et la restriction des essais sur souriceaux et sur œufs embryonnés aux cas où ils contribuent à réduire les risques.

 

Révision de la monographie générale Vaccins pour usage vétérinaire (0062) : réduction des essais sur animaux pour les vaccins vétérinaires

Lors de sa 153e session (novembre 2015), la Commission a adopté une révision de la monographie générale Vaccins pour usage vétérinaire (0062), parallèlement à une quarantaine de monographies de vaccins vétérinaires, afin d’autoriser les fabricants à remplacer les essais d’identification des vaccins réalisés sur des animaux par des essais in vitro, quand il y a lieu. Outre la suppression de la référence à l’essai d’induction de la production d’anticorps pour l’identification de tous les vaccins inactivés, l’essai d’inactivation pour tous les vaccins vétérinaires inactivés a été révisé, permettant ainsi l’omission du deuxième essai d’inactivation.

 

Introduction de nouveaux systèmes pour le contrôle de la reproductibilité de la production et de solutions de substitution in vitro

L’engagement de la Ph. Eur. envers le principe des 3R s’est poursuivi avec l’introduction de dispositions relatives à de nouveaux systèmes de contrôle de la reproductibilité de la production, dans les Prescriptions générales dans un premier temps (146e session de la Commission), puis dans la monographie générale Vaccins pour usage vétérinaire (0062) et dans trois monographies spécifiques : Vaccin inactivé de la leptospirose canine (0447), Vaccin inactivé de la leptospirose bovine (1939) et Vaccin inactivé de la rhinotrachéite infectieuse bovine (2674) (153e session). Survenue parallèlement à la mise en application de la Directive 2010/63/UE relative à la protection des animaux utilisés à des fins scientifiques (révisée), cette modification prend également en compte les efforts d’élaboration de nouvelles méthodes d’essai déployés par les fabricants et les encourage à mettre au point des méthodes in vitro. Elle traduit également l’amélioration du contrôle de la production de vaccins dans son ensemble.

 

2014

Méthode de substitution ELISA introduite dans le Titrage de l’activité du vaccin de l’hépatite A (2.7.14)

En juin 2014, lors de sa 149e session, la Commission a introduit un titrage ELISA validé pour la détermination de la teneur en antigène dans le chapitre Titrage de l’activité du vaccin de l’hépatite A (2.7.14), offrant ainsi une alternative au titrage sérologique chez la souris.

 

2012

Réduction de l’utilisation superflue d’animaux pour les vaccins coquelucheux

En juin 2012, du fait de l’adoption du chapitre général Absence de toxine coquelucheuse résiduelle et irréversibilité de l’anatoxine coquelucheuse (2.6.33), neuf monographies de vaccins pour usage humain révisées pour introduire une référence à ce nouveau chapitre ont été adoptées. Le protocole décrit dans ce chapitre, fondé sur les résultats d’une étude menée dans le cadre du Programme de standardisation biologique (BSP), a facilité la standardisation de la méthode et réduit l’utilisation superflue d’animaux.

 

Adoption de 80 monographies de vaccins vétérinaires pour réduire le nombre d’animaux utilisés lors des essais

Au cours de sa 142e session (avril 2012) et après plusieurs années d’un programme de travail vaste et ambitieux lancé dans le cadre de l’harmonisation avec les Guidelines 41 et 44 du VICH (Veterinary International Conference on Harmonization), la Commission a adopté quelque 80 monographies de vaccins vétérinaires, ainsi que la monographie générale Vaccins pour usage vétérinaire et deux chapitres généraux (5.2.6 et 5.2.9), révisés pour assurer une meilleure cohérence avec la réglementation européenne.

Le programme de travail incluait également des monographies de vaccins destinés à des espèces hors champ d’application des guidelines VICH, dans un souci d’harmonisation des essais d’accroissement de la virulence réalisés au cours du développement des vaccins, afin de réduire significativement le nombre d’animaux utilisés à des fins expérimentales.

Pendant cette session, la Commission a également voté en faveur de la suppression, pour tous les vaccins vétérinaires visés par la Ph. Eur., de la dérogation relative aux essais d’innocuité effectués sur chaque lot chez l’animal cible (TABST, pour « Target Animal Batch Safety Tests »), option qui était disponible depuis 2004 pour les vaccins bien établis.

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